微反應(yīng)器裝置小型化提供了極好的反應(yīng)控制以及出色的傳熱和傳質(zhì)。通過在連續(xù)流動條件下在微反應(yīng)器或管式系統(tǒng)中進行化學反應(yīng)，可以提高安全性，從而可以利用這些技術(shù)來產(chǎn)生和立即消耗高能中間體。

在連續(xù)流動中進行反應(yīng)的優(yōu)點是有據(jù)可查的。諸如改進的傳熱和傳質(zhì)等特性對于涉及不穩(wěn)定中間體的反應(yīng)特別有用，與分批反應(yīng)相比，它們提供了更好的反應(yīng)控制。這允許化學空間的潛在擴展，獲得以前由于中間體被認為太活潑而無法進行的反應(yīng)。商業(yè)上可用的流動反應(yīng)器的發(fā)展增加了其作為一種使能技術(shù)的采用。這導(dǎo)致該領(lǐng)域在過去十年中迅速發(fā)展，特別是其在生成反應(yīng)性中間體中的應(yīng)用。近年來，已經(jīng)發(fā)表了對一系列反應(yīng)性中間體（如重氮化合物、乙烯酮和高反應(yīng)性有機金屬物質(zhì)）的廣泛而詳實的評論。

1. 氮烯（Arynes）的生成和誘捕

自 1983 年 Kobayashi 開發(fā)出一種溫和的苯炔生成方法以來，芳烴的合成效用已被廣泛研究。該方法由三甲基甲硅烷基芳基三氟甲磺酸酯和氟化物源生成苯。然后，不穩(wěn)定的苯炔中間體可以與一系列底物反應(yīng)，文獻中發(fā)表了許多例子。已發(fā)現(xiàn)芳烴可用于各種雜環(huán)的經(jīng)濟逐步合成。

使用芳烴的反應(yīng)通常涉及形成一系列副產(chǎn)物，在某些情況下可以通過仔細控制反應(yīng)參數(shù)來避免這些副產(chǎn)物。 在連續(xù)流動中進行反應(yīng)通過改善質(zhì)量和熱傳遞提供了這一點，這防止了局部溫度熱點，當以間歇模式進行反應(yīng)時，有時會觀察到局部溫度熱點。

將反應(yīng)從間歇模式轉(zhuǎn)移到連續(xù)流動模式時，通常遇到的一個問題是試劑的溶解度。通過 Kobayashi 的方法生成芳烴需要存在氟化物源，通常是 CsF；然而，由于其在有機溶劑中的溶解度有限，因此需要在連續(xù)流動中使用替代品。 2016 年，Khadra 和 Organ 報道了使用四丁基氟化銨 (TBAF) 作為氟化物源，在流動中由芳基三氟甲磺酸酯生成苯的原位生成和隨后的 Diels-Alder 反應(yīng)。 Heretsch、Christmann 和同事后來報道了使用芳基三氟甲磺酸酯來生成芳烴流向合成喹諾酮類藥物。 選擇二氟三苯基硅酸四丁基銨 (TBAT) 作為可溶性氟化物源。將芳烴插入不對稱酰亞胺的初步優(yōu)化分批進行，并在 80 °C 下以適中的 35% 產(chǎn)率得到所需的異構(gòu)體。這歸因于起始酰亞胺的熱分解；然而，需要升高的溫度才能令人滿意地轉(zhuǎn)化為所需的產(chǎn)品。通過將反應(yīng)轉(zhuǎn)移到流動中，可以通過使用更短的反應(yīng)時間和更低的溫度來抑制這種分解。優(yōu)化后，3 可以在 65 °C 下以顯著提高的 52% 產(chǎn)率分離。使用由兩個注射泵和一個加熱的 4 mL 反應(yīng)器組成的流動裝置，三氟甲磺酸芳基酯和酰亞胺流與 TBAT 流混合并通過盤管反應(yīng)器，停留時間為 4 分鐘。

圖1.連續(xù)流Aryne–Imide Insertion

苯與疊氮化物的反應(yīng)是有據(jù)可查的。然而，在擴大該反應(yīng)的規(guī)模時，加熱有機疊氮化物和高反應(yīng)性苯炔中間體會引起重大的安全問題。最近，Heretsch 小組公開了以類似方式生成的芳烴在流動合成苯并三唑中的用途。 使用氬氣驅(qū)動試劑，將芳烴前體與有機疊氮化物和氟化物源混合，并通過停留時間為 8 分鐘的盤管反應(yīng)器（圖 2）。當反應(yīng)在 50 °C 下進行時，以良好的收率獲得了一系列苯并三唑 (4)。可以耐受各種基材，包括二茂鐵基疊氮化物，它們在加熱時通常會爆炸。重要的是，反應(yīng)的可擴展性通過以 0.33 g/h (0.66 mmol/h) 的產(chǎn)率合成克級 4a 來證明。使用含有底物溶液的密封樣品瓶實現(xiàn)放大，使用氬氣流驅(qū)動溶液通過反應(yīng)器。

圖2.連續(xù)流中合成Benzotriazoles

芳烴也可以通過涉及二鹵代芳烴的金屬-鹵素交換/消除過程產(chǎn)生。然而，由于所需的低溫和準確的試劑劑量，這帶來了各種挑戰(zhàn)。得益于改進的參數(shù)控制，連續(xù)流動中有多個金屬-鹵素交換反應(yīng)的例子。 2014年，Yoshida group公開了1,2-二鹵代苯的鋰化/脫除連續(xù)流動生成苯炔。 苯與芳基鋰反應(yīng)可生成聯(lián)芳基鋰biaryllithium，然后與親電試劑進一步反應(yīng)。雖然有用，但聯(lián)芳基鋰具有高反應(yīng)性，由于壽命短，幾乎不可能批量使用。 Yoshida 小組利用閃速化學的優(yōu)勢首先在低溫下生成所需的苯炔和隨后的聯(lián)芳基鋰中間體，然后在 -30 °C 下與一系列親電子試劑反應(yīng)以提供所需的聯(lián)芳基產(chǎn)物 5 產(chǎn)率50–73%（圖 3）。使用亞秒級停留時間，利用了聯(lián)芳基鋰中間體（biaryllithium intermediate）的高反應(yīng)性。

圖3. 苯炔合成聯(lián)芳基化合物

類似地，He 和 Jamison 報道了通過在流動的苯中添加有機鎂物質(zhì)來生成格氏試劑。 將 1,2-二鹵代苯與有機鎂物質(zhì)反應(yīng)，然后使用壓縮空氣進行原位氧化，以中等收率產(chǎn)生苯酚 7。 流動裝置采用伸縮方法，在室溫下初始生成有機鎂物種，然后在 80-120 °C 生成苯，然后在 -25 °C 進行氧化（圖 4）。 生成苯所需的溫度取決于前體對金屬-鹵素交換的敏感性，1,2-二溴苯在 80 °C 時具有足夠的反應(yīng)性。

圖4.苯炔連續(xù)流動合成酚類

在排出 CO2 和 N2 之后，2-氨基苯甲酸的重氮化可用于生成芳烴。然而，這種反應(yīng)有幾個危險，特別是在擴大規(guī)模時。重氮鹽具有潛在爆炸性；除了生成的苯炔中間體的高反應(yīng)性和氣體的形成之外，該反應(yīng)還可能難以安全地大規(guī)模進行。已經(jīng)報道了苯胺的連續(xù)流動重氮化的幾個例子。 2012 年，Ley 小組報道了鄰氨基苯甲酸的連續(xù)流動重氮化和隨后生成苯炔，隨后與環(huán)戊二烯發(fā)生 Diels-Alder 反應(yīng)。 使用在線質(zhì)譜法可以監(jiān)測反應(yīng)，并突出顯示在苯形成過程中產(chǎn)生的潛在危險副產(chǎn)物。最近，Tan 及其同事報道了使用 2-硝基芐合成 5-nitro-1,4-dihydro-1,4-methannaphthalene，這是一種有用的藥物中間體。使用伸縮方法，由異戊醇合成亞硝酸異戊酯，隨后與 6-硝基-2-氨基苯甲酸反應(yīng)形成相應(yīng)的重氮鹽。該重氮鹽在環(huán)戊二烯存在下的熱分解提供產(chǎn)物8，產(chǎn)率為85%（圖5）。反應(yīng)規(guī)模擴大到產(chǎn)生 242 克產(chǎn)品（~2.4 克/分鐘），與批次相比提供了顯著的改進。

圖5.5-Nitro-1,4-dihydro-1,4-methannaphthalene 的伸縮合成

    形成苯的類似方法涉及苯甲酸三嗪的光化學分解，其產(chǎn)生苯并釋放乙酰胺、N2 和 CO2。 最近，Bracken 和 Baumann 報道了利用流動反應(yīng)器對光化學過程的有利特性，連續(xù)光化學生成苯。通過精確的溫度控制和光源的選擇，苯環(huán)加合物可以以良好的收率成功分離。 使用 365 nm LED 和背壓調(diào)節(jié)器 (BPR)，演示了使用一系列疊氮化物、二烯和 sydones 作為反應(yīng)伙伴的光化學過程（圖 6）。 通過以 4.4 mmol/h 的通量合成 2H-吲唑 11 突出了該工藝的可擴展性，而使用類似的批量設(shè)置很難實現(xiàn)這一點。

圖6. 苯炔的光化學生成

2. 在連續(xù)流動中使用卡賓

碳烯類化合物在有機合成中有廣泛的應(yīng)用，特別是在環(huán)丙烷反應(yīng)和碳氫插入反應(yīng)中。碳烯通常通過光化學分解或前驅(qū)體與過渡金屬反應(yīng)生成碳烯。游離卡賓通常比相應(yīng)的卡賓更具反應(yīng)性，需要精確控制才能利用。

在連續(xù)流動中進行反應(yīng)允許通過施加背壓將溶劑加熱到其在大氣壓下的沸點以上。這允許反應(yīng)在比分批可能的溫度更高的溫度下進行（不使用加壓反應(yīng)容器），這可以提供更短的反應(yīng)時間和更高的生產(chǎn)率。

2016 年，Charette 小組利用這一特性開發(fā)了一個可擴展的平臺，用于合成二氟環(huán)丙烷和丙烯。 TMSCF3 作為二氟卡賓源的使用先前已在批次中報告過，但需要 2 小時的反應(yīng)時間，并且在二氟環(huán)丙烯的情況下，將 THF 加熱至 110 °C。 由此產(chǎn)生的流動裝置由配備有加熱至 120 °C 的 10 mL 盤管反應(yīng)器和 8 bar BPR 的 Vapourtec R 系列反應(yīng)器組成。 所需的二氟環(huán)丙烷/丙烯 (14/15) 在 10 分鐘內(nèi)由相應(yīng)的烯烴/炔烴合成。 為了證明該方法的可擴展性，環(huán)丙烷 14a 由相應(yīng)的烯烴以多克規(guī)模合成（圖 7）。

圖 7. 流動中二氟卡賓的生成

        生成二鹵代卡賓的另一種方法是氯仿在 NaOH 和通常的相轉(zhuǎn)移催化劑 (PTC) 存在下的反應(yīng)。該方法常用于二氯環(huán)丙烷的合成；然而，由于兩相混合物的混合不良，它可能效率低下，導(dǎo)致產(chǎn)生不溶性副產(chǎn)物。由于在微反應(yīng)器和中反應(yīng)器中觀察到的改進的傳質(zhì)，在流動中進行反應(yīng)可以改善混合效果。由于發(fā)生相分離，隨著停留時間的增加，這種混合效率會在雙相反應(yīng)過程中下降。最近，Kappe 小組開發(fā)了一種用于合成二氯環(huán)丙烷的連續(xù)流動平臺，該平臺利用這種以二甲基乙胺作為 PTC 的水/氯仿體系。使用標準 T 型混合器，實現(xiàn)了分段流動；然而，觀察到環(huán)己烯轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的二氯環(huán)丙烯的轉(zhuǎn)化率隨著停留時間的增加而趨于平穩(wěn)，這是由于在更長的停留時間下發(fā)生的相分離（5 分鐘后轉(zhuǎn)化率為 50%，10 分鐘后轉(zhuǎn)化率為 56%）。通過工藝優(yōu)化，可以通過使用含有 PTFE 珠的填充床反應(yīng)器實現(xiàn)一致的乳液。這改進了混合并導(dǎo)致環(huán)己烯完全轉(zhuǎn)化為所需的環(huán)丙烷，以 97% 的產(chǎn)率提供產(chǎn)物（80°C，4 分鐘停留時間）。然后通過以十克規(guī)模以高產(chǎn)率和吞吐量合成環(huán)丙貝特甲酯17，證明了該系統(tǒng)的可擴展性（圖8）。

圖8. 環(huán)丙貝特甲酯17的連續(xù)流動合成

與在相對苛刻的條件下產(chǎn)生的所討論的卡賓相反，金屬卡賓可以在低溫下提供類似卡賓的反應(yīng)性。金屬類碳烯通常由與金屬 (M) 和離去基團 (X) 結(jié)合的四配位碳原子組成。  然后卡賓物質(zhì)可以通過 MX 的損失轉(zhuǎn)移到反應(yīng)性伙伴。這種反應(yīng)性的一個廣為人知的例子是西蒙斯-史密斯反應(yīng)。

2019 年，Kappe 小組報告了從溴甲基鋰生成鋰-類碳烯化合物，并隨后與酮反應(yīng)形成連續(xù)流動的環(huán)氧化物。最近，Luisi 小組披露了在流動中使用氯碘甲基鋰類化合物從相應(yīng)的酮直接合成 α-氯醛。 通過氯碘甲烷與 LDA 反應(yīng)可以形成所需的類卡賓 20。在 -78 °C 下使用二苯甲酮的一鍋“內(nèi)部淬火”分批程序，以 55% 的收率分離所需的 α-氯醛。然而，在 1 分鐘后（外部淬火）加入酮反應(yīng)伙伴之前預(yù)形成類卡賓會導(dǎo)致產(chǎn)率顯著降低 18%。為了確定鋰卡賓的壽命，使用 CD3OD 在流動中的不同溫度和反應(yīng)時間下淬滅活性物質(zhì)。 -20 °C 下 330 ms 的停留時間對于最大化類胡蘿卜素的生成（94% 回收率）是最佳的。通過將溫度降低到-78°C，該壽命可以進一步增加到9.4 s。合成了一系列 α-氯醛，總停留時間為 10.8 秒（圖9）。與外部驟冷分批方法相比，觀察到產(chǎn)率顯著增加。值得注意的是，一些底物需要隨后的酸處理以促進氯環(huán)氧化物 21 的 Meinwald 型重排為所需的醛。

圖9. 鋰-碳烯的連續(xù)流動生成

由重氮化合物產(chǎn)生的銠金屬卡賓是一些最常用的卡賓來源。在間歇過程中，這通常涉及使用難以回收的可溶性二銠催化劑。由于催化劑的巨大費用，最大化這些配合物的周轉(zhuǎn)次數(shù)和可回收性是至關(guān)重要的。在連續(xù)流動模式下使用固定化試劑是提高此類試劑效率的常用方法。當?shù)孜锿ㄟ^反應(yīng)器時，它們會經(jīng)歷局部過量的催化劑/試劑 ，這通常會導(dǎo)致反應(yīng)時間縮短。此外，這些反應(yīng)器的可重復(fù)使用性被證明是有利的。

2018 年，Yoo、Rackl 和同事披露了利用這些特性開發(fā)的流動反應(yīng)器。通過將他們先前報道的方法結(jié)合使用聚合物負載的 N-碘對甲苯磺酰胺 (PS-SO2NIK) 樹脂從相應(yīng)的腙中流動合成重氮化合物，與固定化二銠中空纖維反應(yīng)器，開發(fā)了一種用于 C-H 官能化反應(yīng)的伸縮系統(tǒng)。將二銠催化劑接枝到嵌入二氧化硅顆粒的聚合物纖維上，隨后用聚四氟乙烯包裹，以提供不可滲透的管式反應(yīng)器。連續(xù)流動裝置由 PS-NIK 樹脂填充柱組成，其輸出物在 T 型混合器中與所需的偶聯(lián)配對物混合，并通過含有 Na2S2O3 和分子篩的柱，以從重氮形成反應(yīng)中去除雜質(zhì)。該第二個柱連接到Rh-固定化反應(yīng)器。使用手性 Rh 催化劑，進行了一系列環(huán)丙烷化和 C-H 插入反應(yīng)，產(chǎn)率與之前的批次結(jié)果相當。對催化劑可回收性的研究發(fā)現(xiàn)，在 10 次使用后，4-甲氧基甲苯的芐基 C-H 插入的產(chǎn)率從 74% 略微下降至 65%，對映選擇性保持在 89-86% ee 相對穩(wěn)定。

最近，Masuda 及其同事報道了在連續(xù)流動中使用負載在氮摻雜碳上的 Rh 納米顆粒作為固體配體。 研究了重氮酯的 N-H 插入以合成手性胺，據(jù)報道的吞吐量高達 4 g/天。 Maguire 小組還報道了重氮化合物的伸縮合成和隨后使用 Rh 催化劑的 S-H 插入。

生成卡賓的另一種方法是重氮烷烴的光化學分解。 各種重氮酯吸收可見光區(qū)域的光，在失去氮后生成相應(yīng)的卡賓。在流動中進行光化學反應(yīng)提供了各種優(yōu)勢，主要源于更短的路徑長度，允許對溶液進行更強烈和更均勻的照射。

Ley 小組的重要貢獻證明了使用惡二唑啉作為非穩(wěn)定重氮物質(zhì)的前體，這些物質(zhì)在連續(xù)光化學條件下轉(zhuǎn)化為各種有價值的產(chǎn)品。 最近，Koenigs 小組報道了使用藍光（470 nm）在流動中從芳基重氮酯生成卡賓。研究了炔烴的環(huán)丙烯化和硫化物的 Doyle-Kirmse 重排。雖然反應(yīng)分批順利進行，相應(yīng)的卡賓成功地生成并被多種底物捕獲，但反應(yīng)時間很長（16 小時），并且產(chǎn)品的產(chǎn)量很低。苯乙炔與 2-重氮-2-苯乙酸甲酯的環(huán)丙烯化反應(yīng)轉(zhuǎn)移至流動裝置。使用玻璃微反應(yīng)器 (1.0 mL)，該反應(yīng)器使用與分批相同的光源 (3 W LED，470 nm) 進行照射，反應(yīng)時間可以減少到 5 小時，盡管吞吐量沒有提高。盡管產(chǎn)量下降（99% 至 72%），但將光源的功率增加到 24 W，通過將反應(yīng)時間減少到 0.5 小時來提高生產(chǎn)率。使用類似的設(shè)置，Koenigs 小組還報告了使用重氮酯連續(xù)流動環(huán)丙烷化苯乙烯。

類似的反應(yīng)性也可以通過二氮丙啶的光化學分解來實現(xiàn)。2021 年，Ollevier 小組報告了使用二氮丙啶獲得三氟甲基環(huán)丙烯的情況。 研究了一系列光源和二氮丙啶前體用于二苯乙炔的環(huán)丙烯化。正如預(yù)期的那樣，光源的波長取決于起始二氮丙啶的結(jié)構(gòu)和吸光度分布，其中一些二氮丙啶在 420 nm 處具有活性，而另一些則需要更高能的光（405 或 380 nm）。發(fā)現(xiàn)最佳反應(yīng)條件是在 25°C 下停留 5 分鐘。使用這些條件，合成了一系列環(huán)丙烯（方案 10）。對批次和流量的比較發(fā)現(xiàn)，除了批次產(chǎn)率較低外，部分轉(zhuǎn)化需要顯著更長的反應(yīng)時間（24 小時）。以 10 毫摩爾規(guī)模進行二苯乙炔環(huán)丙烯化以提供 23a，50 分鐘后以數(shù)克規(guī)模分離產(chǎn)物，盡管產(chǎn)率低于小規(guī)模觀察到的產(chǎn)率（73% 對 93%）。

圖10. 乙炔的光化學環(huán)丙烯化

除了用作化學計量試劑外，卡賓還可以作為分子內(nèi)反應(yīng)的關(guān)鍵中間體，正如鮑曼基團在查耳酮的光化學環(huán)化中所觀察到的那樣。在先前研究查爾酮分子內(nèi)環(huán)化以合成喹啉的工作的基礎(chǔ)上，最近的一項研究利用了帶有炔基的查爾酮。帶有炔烴的查耳酮24的輻照產(chǎn)生了復(fù)雜的多環(huán)產(chǎn)物26a。在使用可調(diào)諧高功率 LED 光源 (365 nm) 進行 7 分鐘的短暫照射后，該產(chǎn)品可以以高達 81% 的產(chǎn)率進行分離。利用與光化學流動過程相關(guān)的優(yōu)勢，將反應(yīng)擴大到 1 小時以提供 1.85 g 的 26a (5.5 mmol/h)，然后將其用于確定這種意想不到的級聯(lián)產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。在對反應(yīng)機理進行計算研究后，證實該產(chǎn)物是通過關(guān)鍵的卡賓中間體 25 形成的，然后是隨后的去甲卡二烯形成和電環(huán)化反應(yīng)。

圖11. 查爾酮通過卡賓中間體的不尋常光化學重排

3. 連續(xù)流動中的氮烯

氮烯（Nitrenes）是形成 C-N 鍵的關(guān)鍵中間體，其反應(yīng)性與其含碳等價物卡賓的反應(yīng)性相似。  近幾十年來，氮烯反應(yīng)的發(fā)展有了顯著的發(fā)展，現(xiàn)在包括烯烴的氨基羥基化、環(huán)加成和各種級聯(lián)反應(yīng)。 氮烯的一個常用反應(yīng)是烯烴的氮丙啶化。由于氮丙啶在親核試劑存在下具有開環(huán)的傾向，因此可用作獲得其他含氨基化合物的有用的反應(yīng)性中間體。然而，氮丙啶由于其作為烷化劑的高效力而具有固有的毒性。因此，必須限制使用這些化合物時的暴露。

2016 年，Shipman 小組報告了氮丙啶的望遠鏡連續(xù)流動合成及其隨后的開環(huán)。 (58) 芳基磺酰亞氨基苯碘烷可用作氮烯前體；然而，一些常用的衍生物，例如基于甲苯磺?；捅交酋；到y(tǒng)的衍生物（PhI = NTs 和 PhI = NNs）不溶于有機溶劑，因此不適合在流動中使用。通過對亞氨基碘烷結(jié)構(gòu)進行改性，可以提高溶解度。 (59) 使用亞氨基碘烷 27 作為氮烯前體，在四（吡啶）銅 (II) 三氟甲磺酸鹽（10 mol%）和烯烴（10 equiv）存在下，使用芯片反應(yīng)器（體積= 4.5 毫升)。由于一些氮丙啶被證明是不穩(wěn)定的，因此設(shè)計了一個伸縮系統(tǒng)，其中通過第二個芯片反應(yīng)器加入親核試劑將提供所需的氨基化合物（圖12）。

圖12. 氨基化合物29通過氮丙啶28的伸縮合成

盡管報道了各種銅催化的氮烯形成反應(yīng)，但許多反應(yīng)需要使用與連續(xù)流動系統(tǒng)不相容的不溶性催化劑。為了克服這個問題，諾華的一個小組最近報道了使用銅盤管反應(yīng)器作為不溶性 Cu2O 的替代品，用于通過氮烯中間體環(huán)化芳基疊氮化物。 雖然該反應(yīng)在批處理中有效地進行，但需要安全且可擴展的反應(yīng)來大規(guī)模合成 2H-吲唑中間體。在流動模式下，避免了與潛在爆炸性疊氮化物的接觸。此外，該裝置使用從相應(yīng)的氨基醛開始的伸縮工藝以 8.4 g/h 的高通量提供了 217 g 所需產(chǎn)品。

類似地，烯烴的氮丙啶化可以在替代金屬催化劑（如釕）的存在下進行，Rossi 等人在連續(xù)流動中報道了這一點。 簡單的設(shè)置由一個小型線圈反應(yīng)器 (500 μL) 和一個注射泵組成，用于計量試劑。使用所需的烯烴作為反應(yīng)溶劑和 Ru-卟啉催化劑，當加熱至 120 °C 時，可以在 30 分鐘內(nèi)以中等至高產(chǎn)率（55-98%）分離相應(yīng)的氮丙啶。與分批模式相比，在流動中進行反應(yīng)并沒有提供任何產(chǎn)率或生產(chǎn)率改進；然而，它確實避免了與處理有機疊氮化物相關(guān)的安全問題。

如 Lebel 組所述，氮烯也可用于硫化物的胺化。 2,2,2-三氯乙基-N-甲磺氧基氨基甲酸酯 (TrocNHOMs) 與硫化物或亞砜在堿和 FeCl2 存在下的反應(yīng)以中等至良好的產(chǎn)率提供相應(yīng)的亞砜和亞砜亞胺。使用 1-丁基咪唑作為堿來代替不溶性鹽形成離子液體副產(chǎn)物允許反應(yīng)從批次轉(zhuǎn)移到流動。雖然可以在分批條件下分別在 15 和 60 分鐘內(nèi)合成一系列亞磺胺和亞砜亞胺，但將反應(yīng)轉(zhuǎn)移到流動將這些時間減少到 1-10 分鐘（圖13）。在一些底物中觀察到產(chǎn)率的提高，并且可能獲得不能批量分離的化合物。

圖13. 硫化物和亞砜的連續(xù)流動胺化

2016年，Lebel小組還以有機疊氮化物為氮烯源，實現(xiàn)了硫化物和亞砜的胺化。 (63) 他們發(fā)現(xiàn)在 Fe(acac)3 和 UV-A 光 (365 nm) 的存在下，三氯乙氧基磺酰疊氮化物 (TcesN3) 可用于硫化物和亞砜的胺化。 使用由包裹在 8 W UV-A 管周圍的 PFA 管組成的定制光化學反應(yīng)器，在 50-90 分鐘內(nèi)分離出相應(yīng)的亞磺胺 (32) 和亞砜亞胺 (33)（圖 14）。 使用 TsN3 或 TrocN3 等替代疊氮化物不會導(dǎo)致產(chǎn)物形成。

圖14. Photochemical Amination of Sulfides and Sulfoxides via Iron Nitrenoid

        雖然氮丙啶反應(yīng)通常使用類氮化合物進行，但由于其高反應(yīng)性和不穩(wěn)定性，游離氮烯的使用具有挑戰(zhàn)性。與卡賓一樣，氮烯可以以三重態(tài)或單重態(tài)存在，兩種狀態(tài)都具有不同的反應(yīng)性。三線態(tài)碳乙氧基氮烯選擇性地與烯烴反應(yīng)形成氮丙啶，而它們的單線態(tài)對應(yīng)物同時經(jīng)歷胺化和氮丙啶化。 Yoon 小組使用三重態(tài)敏化劑發(fā)現(xiàn)使用 TrocN3 可以實現(xiàn)選擇性光化學氮丙啶化。 使用藍光 (464 nm) 和 Ir 光催化劑，在 20 小時內(nèi)（0.4 mmol 規(guī)模）分批合成了一系列氮丙啶。改用能量更高的光源 (315 nm) 會導(dǎo)致競爭性烯丙基胺化過程。通過轉(zhuǎn)移到流動，反應(yīng)時間可以減少到 2.3 小時，以提供與批次相似的產(chǎn)率的 34。與批處理模式相比，該過程的擴展在 16 小時內(nèi)產(chǎn)生了 785 mg 的產(chǎn)品，相當于生產(chǎn)率提高了 10 倍以上（圖 15）。

圖15. 使用三重態(tài)氮的光化學氮丙啶

在某些情況下，單線態(tài)氮烯的生成是有利的，正如 Seeberger 及其同事在制備 3H-氮雜酮中所報道的那樣。芳基疊氮化物在水存在下的光解被利用來獲得一系列 3H-azepinones。 該反應(yīng)通過由單線態(tài)氮烯形成的 2H-氮丙啶的擴環(huán)進行，相應(yīng)的三線態(tài)氮烯發(fā)生二聚反應(yīng)，得到不希望的重氮化合物。 流動裝置由圍繞中壓汞燈的 FEP 盤管反應(yīng)器組成，該反應(yīng)器以中等至良好的產(chǎn)率提供一系列 3H-氮雜酮，停留時間為 30 分鐘。 雖然產(chǎn)率與批次相當，但在流動中進行反應(yīng)提供了一種更具可擴展性的過程。

4.結(jié)論

使用小型連續(xù)流動系統(tǒng)可以有效利用高反應(yīng)性中間體。 通過將高質(zhì)量和熱傳遞相結(jié)合，除了提高光化學反應(yīng)的效率外，流動化學還提供了獲得以前未描述的反應(yīng)性的途徑。 這提供了進入以前無法獲得的化學空間并加速發(fā)現(xiàn)新反應(yīng)的機會。 雖然本文描述的一些領(lǐng)域仍然不發(fā)達，特別是氮烯的使用，但流動方法的發(fā)展可能會加速它們的廣泛使用并推動該領(lǐng)域的新創(chuàng)新。

Continuous Flow Technology as an Enabler for Innovative Transformations Exploiting Carbenes, Nitrenes, and Benzynes

https://doi.org/10.1021/acs.joc.2c00963