光環(huán)化（Photocyclizations）可以從通常簡(jiǎn)單的起始材料中快速獲得復(fù)雜的碳環(huán)和雜環(huán)。最近已證明其在具有復(fù)雜環(huán)結(jié)構(gòu)的幾種天然產(chǎn)物的全合成中的實(shí)用性。

Tranmer 等人展示了連續(xù)流動(dòng)光環(huán)化將相對(duì)簡(jiǎn)單的起始材料轉(zhuǎn)化為高度復(fù)雜的雜環(huán)的能力的一個(gè)例子。開發(fā)了兩步流程，包括酰胺化和光環(huán)化步驟，將2-氯苯甲酰氯和苯胺轉(zhuǎn)化為三環(huán)菲啶酮（方案 48）。在流動(dòng)裝置中，起始材料在 T 型混合器中混合并注入反應(yīng)器回路中。在 60 °C 發(fā)生對(duì) 2-氯苯甲酰胺的熱縮合反應(yīng)后，將反應(yīng)混合物引入光反應(yīng)器（FEP 管，10 mL）并用中壓汞燈（112 W）照射。對(duì)于各種基材，在光環(huán)化步驟中實(shí)現(xiàn)了高轉(zhuǎn)化率（高達(dá) 99%）。有趣的是，兩個(gè)反應(yīng)之間不需要中間純化，允許簡(jiǎn)單地串聯(lián)兩個(gè)反應(yīng)器。通過將苯甲酰氯換成苯硫基或吡啶酰氯，反應(yīng)范圍后來擴(kuò)大到包括不同的生物等排體。簡(jiǎn)單的兩步法在底物范圍、原子效率和產(chǎn)率方面優(yōu)于文獻(xiàn)示例。

方案 48. 由簡(jiǎn)單原料合成三環(huán)菲啶酮（Tricyclic Phenanthridinones）

Collins 等人通過光化學(xué)疊氮化物活化和環(huán)化合成了多環(huán)雜環(huán)，包括未保護(hù)的咔唑、吲哚和吡咯。在連續(xù)流動(dòng)反應(yīng)條件下（方案 50）。盡管使用 UV-C 燈 (254 nm) 的反應(yīng)在短短 10 分鐘的停留時(shí)間內(nèi)進(jìn)行得很好，但使用紫色 LED (394 nm) 代替時(shí)觀察到產(chǎn)量增加和官能團(tuán)耐受性提高。這可以歸因于使產(chǎn)品降解最小化的低能量光源。然而，由于光譜重疊減少，需要更長(zhǎng)的停留時(shí)間（2-4 小時(shí)）才能達(dá)到完全轉(zhuǎn)換。作為一個(gè)具體的例子，對(duì)于具有紫色 LED 的氯化咔唑（反應(yīng) 4 小時(shí)后為 81%）觀察到比使用 UV-C 光（10 分鐘后為 61%）更高的分離產(chǎn)率。此外，疊氮化物活化反應(yīng)的實(shí)用性在咔唑類藥物卡洛芬的合成中得到了進(jìn)一步展示，并與使用銅基敏化劑的現(xiàn)有光化學(xué)路線進(jìn)行了比較。有趣的是，雖然銅敏化方法會(huì)產(chǎn)生復(fù)雜的產(chǎn)物混合物，具有不同的區(qū)域異構(gòu)體和脫氯副產(chǎn)物，但光化學(xué)疊氮化物活化方法是區(qū)域選擇性進(jìn)行的，不需要過渡金屬催化劑，也不需要任何脫氯。

方案 50. 取代咔唑的兩步光化學(xué)流程

該方法還應(yīng)用于針對(duì)生物活性咔唑clausine C的兩步光化學(xué)流動(dòng)序列。紫色 LED 照射下的咔唑光環(huán)化反應(yīng)與藍(lán)色 LED 照射下流動(dòng)的三氟硼酸鉀鹽的光催化/Ni 催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)相結(jié)合（方案 50）。由于在光環(huán)化反應(yīng)中不需要添加劑、催化劑或試劑，出口流可以直接引入第二個(gè)光化學(xué)反應(yīng)器而無需中間純化。這個(gè)兩步過程是一個(gè)有趣的例子，說明光化學(xué)過程如何通過不同波長(zhǎng)的光依次促進(jìn)，每個(gè)過程都需要自己特定的一組反應(yīng)條件。

Norrish-Yang 光環(huán)化是一種從簡(jiǎn)單的無環(huán)酮制備環(huán)丁烷的有效方法。該反應(yīng)已在流動(dòng)中進(jìn)行，用于將 2-氨基酮轉(zhuǎn)化為 3-羥基氮雜環(huán)丁烷（方案 51A）。與光化學(xué)轉(zhuǎn)化的常見情況一樣，所報(bào)道的分批方法需要延長(zhǎng)照射時(shí)間和稀釋底物濃度，從而導(dǎo)致光降解產(chǎn)物的形成和低生產(chǎn)率。通過在中壓汞燈（150 W，365 nm）照射的流動(dòng)反應(yīng)器（FEP 管，10 mL）中進(jìn)行反應(yīng)，避免了這些問題。在流動(dòng)裝置中，進(jìn)行了廣泛的底物范圍，表明缺電子芳基具有良好的耐受性。相反，對(duì)于帶有給電子取代基的底物，觀察到較低的產(chǎn)率。應(yīng)該注意的是，通過對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行重新優(yōu)化，后一種化合物可以獲得更高的產(chǎn)率。有人提出，富電子基板的這種反應(yīng)性損失是由光吸收的變化引起的，導(dǎo)致光源的吸收和峰值發(fā)射之間的不匹配。在確定了光環(huán)化的范圍和限制后，進(jìn)行了放大，在 11.5 小時(shí)內(nèi)轉(zhuǎn)化了 100 毫摩爾氨基酮（分離產(chǎn)率為 60%）。

方案51、Norrish–Yang Photocyclization Towards (A) Hydroxyazetidines, (B) Hydroxycyclobutanones, and (C) as a Key Step in the Total Synthesis of Zaragozic Acid C

類似地，1,2-diketones到 2-hydroxycyclobutanones Norrish-Yang 光環(huán)化也在流動(dòng)中進(jìn)行（方案 51B）。 對(duì)分批反應(yīng)的首次探索，得到了所需的產(chǎn)物； 然而，需要較長(zhǎng)的輻照時(shí)間（16-24小時(shí)），并且形成了許多難以與產(chǎn)品分離的副產(chǎn)物。 流動(dòng)反應(yīng)在由 440 nm LED (8 × 10 W) 照射的三層 FEP 毛細(xì)管反應(yīng)器 (32 m, 0.8 mm ID, 1.6 mm OD, 16 mL 體積) 中進(jìn)行。 在這種流動(dòng)裝置中，8 小時(shí)內(nèi)獲得了 4.35 克 2-hydroxy-2-methylcyclobutanone。 重要的是，通過蒸發(fā)除去未反應(yīng)的二酮，無需進(jìn)一步純化即可獲得環(huán)丁酮產(chǎn)物。

流動(dòng)Norrish-Yang 光環(huán)化也用于Zaragozic acid C 的全合成（方案 51C）。  在這種轉(zhuǎn)變中實(shí)現(xiàn)高產(chǎn)率的關(guān)鍵是使用與基板吸收光譜相匹配的光源（λmax = 405–413 nm）。 使用紫色 LED (λmax = 405 nm)，獲得了 85% 的 1H NMR 產(chǎn)率，而使用藍(lán)色 LED (λmax = 465 nm) 僅實(shí)現(xiàn)了 26% 的 1H NMR 產(chǎn)率。

Tin amine protocol (SnAP) 和 silicon amine protocol(SLAP) 試劑作為tin-free alternative替代品，在連續(xù)流光反應(yīng)器中進(jìn)行，用于合成取代的飽和 N-雜環(huán)（方案 52）。 光環(huán)化反應(yīng)在經(jīng)過藍(lán)色 LED 照射的玻璃芯片微反應(yīng)器（1 mm 通道深度，1.7 mL 體積）中進(jìn)行。對(duì)于與 SnAP 試劑的反應(yīng)，化學(xué)計(jì)量的銅促進(jìn)劑可以用銥光催化劑代替，從而顯著簡(jiǎn)化后處理。與 SLAP 試劑的反應(yīng)也以光催化方式進(jìn)行；廉價(jià)的四氟硼酸 2,4,6-三苯基吡喃鎓 (TPPBF4) (441) 用作光催化劑，在 17 分鐘的停留時(shí)間內(nèi)，模型反應(yīng)的 1H NMR 產(chǎn)率為 90%。 (440) 在反應(yīng)優(yōu)化后，該方法成功地應(yīng)用于其他底物，導(dǎo)致形成各種取代的嗎啉、苯并嗎啉、氧雜氮雜環(huán)庚烷、硫代嗎啉和硫氮雜環(huán)庚烷。此外，使用優(yōu)化的條件進(jìn)行了 30 mmol 的放大實(shí)驗(yàn)，在 2 天內(nèi)產(chǎn)生了 5.5 g 的產(chǎn)品，這證明了流動(dòng)光化學(xué)方法與先前報(bào)道的批處理方法相比具有更大的便利性和更好的可擴(kuò)展性。

方案52、 SnAP 和 SLAP 試劑在飽和雜環(huán)合成中的應(yīng)用

最近的幾篇出版物報(bào)道了通過流動(dòng)中的光環(huán)化反應(yīng)合成螺環(huán)化合物（spirocyclic compounds）。例如，芳基烯胺到螺二氫吲哚的光環(huán)化是由 Vertex Pharmaceuticals 的研究人員在分批和流動(dòng)條件下進(jìn)行的（方案 53）。(419)由于對(duì)反應(yīng)條件的控制不佳，分批反應(yīng)的輻照時(shí)間延長(zhǎng)、產(chǎn)率適中和批次間的可變性。通過在苯中用 UV-A 光照射獲得批次中的最佳結(jié)果，在 16 小時(shí)后產(chǎn)生 45% 的螺二氫吲哚。相比之下，流動(dòng)反應(yīng)進(jìn)行得很順利，在 20 分鐘的停留時(shí)間內(nèi)產(chǎn)率為 82%。此外，一些芳基烯胺在批次中完全不反應(yīng)，但在流量中定量轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的螺二氫吲哚。與先前報(bào)道的方法相比，該方法的合成效用進(jìn)一步體現(xiàn)為天然產(chǎn)物 (±)-horsfiline 的總合成時(shí)間縮短。

方案 53. 芳基烯胺光環(huán)化為螺二氫吲哚，實(shí)現(xiàn) (±)-Horsfiline 的短全合成

螺衍生物也在生物質(zhì)增值策略中獲得，以通過將醇自由基加成到 fumaric 和itaconic acids 以及隨后的環(huán)化來合成  γ-butyrolactone （方案 54）。使用市售的中流體反應(yīng)器進(jìn)行反應(yīng)。 使用 NMR 光譜進(jìn)行在線分析可以快速優(yōu)化參數(shù)。 發(fā)現(xiàn)升高的溫度 (T = 55 °C) 和將光敏劑負(fù)載量從 5 mol% 增加到 40 mol% 對(duì)反應(yīng)都有積極的影響。 富馬酸和異丙醇之間的模型反應(yīng)擴(kuò)大到中試規(guī)模的中流體反應(yīng)器（41 mL 體積），每天提供 83 g 產(chǎn)品，停留時(shí)間為 10 分鐘。

方案 54. Biomass Valorization Strategy to γ-Butyrolactones

在連續(xù)流動(dòng)的藍(lán)色 LED 照射下，對(duì) 6,6-螺環(huán)核心結(jié)構(gòu)進(jìn)行非對(duì)映選擇性同環(huán)化。該反應(yīng)構(gòu)成了zephycarinatines全合成的關(guān)鍵步驟（方案55）。(420)關(guān)鍵的光環(huán)化步驟首先在銥催化劑和堿的存在下用 40 W 藍(lán)色 LED 燈泡分批進(jìn)行，24 小時(shí)后產(chǎn)生 58% 的所需異構(gòu)體。切換到玻璃微反應(yīng)器需要溶解堿以避免反應(yīng)器堵塞。重新優(yōu)化反應(yīng)條件后，反應(yīng) 4 h 后可分離出 48% 的產(chǎn)物。將流動(dòng)條件應(yīng)用于 0.5 mmol 規(guī)模的反應(yīng)，從而可以研究 zephycarinatines C 和 D 的全合成中的進(jìn)一步步驟。

方案55、Diastereoselective ipso-Cyclization Towards the 6,6-Spirocyclic Core Structure of Zephycarinatine

Porco 等人提供了另一個(gè)例子，其中流動(dòng)光環(huán)化使天然產(chǎn)物的合成時(shí)間更短甚至是新的全合成。 (421) 采用脫芳構(gòu)化酰基間苯三酚的區(qū)域發(fā)散光環(huán)化策略分 7 步制備 (-)-nemorosone。 這代表了迄今為止報(bào)道的最短的全合成，并且該協(xié)議還允許首次全合成 (-)-6-epi-garcimultiflorone A（方案 56）。 光環(huán)化反應(yīng)在用紫色 LED (390 nm) 照射的微毛細(xì)管 (0.76 mm ID, 1.34 mL 體積) 中進(jìn)行。 停留時(shí)間為 4 小時(shí)，這導(dǎo)致光環(huán)化奈美羅松核心的產(chǎn)率為 29%（基于回收的起始材料為 67%）。 類似的程序允許以 54% 的產(chǎn)率獲得 garcimultiflorone 核心。

方案56. Short Total Synthesis of Dearomatized Acylphloroglucinols with Photocyclization as a Key Step

Czarnocki 等人。應(yīng)用他們的連續(xù)流光環(huán)化方法，以前用于鬼臼毒素（podophyllotoxin）的正式全合成，類似于手性雙亞芐基琥珀酸酯，形成各種環(huán)木脂素類似物（方案 57）。對(duì)于光環(huán)化，根據(jù)使用的手性助劑發(fā)現(xiàn)不同的立體化學(xué)，并且根據(jù)與酯基相鄰的亞芐基部分的取代模式觀察到不同的區(qū)域選擇性。此外，通過手性阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體 1,2-雙亞芐基琥珀酸酰胺酯的流動(dòng)光環(huán)化作為關(guān)鍵步驟，實(shí)現(xiàn)了 (+)-epigalcatin 的全合成。

方案 57. 環(huán)木脂素類似物全合成中手性雙亞芐基琥珀酸酯的光環(huán)化

Yamaji 等人描述了 Mallory 光環(huán)化方案的更新。以間歇和流動(dòng)相結(jié)合的工藝生產(chǎn)菲烯(Phenacenes)（方案 58）。首先，在鏻鹽和芳醛之間進(jìn)行批量維蒂希反應(yīng)以產(chǎn)生二芳基乙烯。無需純化，然后將混合物泵送通過硅膠柱以捕獲過量堿和在 Wittig 反應(yīng)中形成的 Ph 3 PO。使用 T 型混合器以流動(dòng)的方式添加甲苯中的碘溶液，并用 450 W 高壓汞燈照射反應(yīng)混合物以誘導(dǎo)光環(huán)化。在 6 分鐘停留時(shí)間內(nèi)獲得最佳產(chǎn)率 (78%)。較長(zhǎng)的停留時(shí)間導(dǎo)致大量的氧化光降解。對(duì)各種底物執(zhí)行了兩步方案，導(dǎo)致產(chǎn)生（未）取代的 4-、5-和 6-環(huán)苯并具有良好的總產(chǎn)率（分離產(chǎn)率高達(dá) 92%）。

方案 58. Mallory 光環(huán)化為菲烯(Phenacenes)

2-vinylphenols, N-alkoxypyridinium salts和 sulfur ylide 的光誘導(dǎo)多組分環(huán)化反應(yīng)分批流動(dòng)合成取代二氫苯并呋喃（dihydrobenzofurans）。一般來說，在使用流動(dòng)條件的范圍調(diào)查期間，產(chǎn)量更高（流量為 46-58%，而批次為 33-49%）。

Buglioni, L., Raymenants, F., Slattery, A., Zondag, S. D. A., & No?l, T. (2021). Technological innovations in photochemistry for organic synthesis: Flow chemistry, high-throughput experimentation, scale-up, and photoelectrochemistry. Chemical Reviews. https://doi.org/10.1021/acs.chemrev.1c00332