納米材料最近引起了各個學科的極大興趣。它們是一類有趣的材料，具有驚人的磁性、催化、機械、電學和光學特性，這是散裝材料無法實現(xiàn)的。磁性納米粒子在數(shù)據(jù)存儲、化學、生物學和納米醫(yī)學等各個領域都產(chǎn)生了巨大的影響。由于其新穎的磁性和有前景的應用，它們在過去十年中引起了科學界的極大興趣。這些納米粒子代表超順磁性、交換偏壓、表面不規(guī)則性等。

生物學家已在應用中使用磁性納米粒子，包括但不限于 (i) 與抗體結(jié)合時的診斷目的；(ii) 用于分選目的的磁性標記生物顆粒；(iii) 裝載藥物時靶向給藥；(iv) 磁熱療；(iv) 磁共振成像 (MRI)。

微流體系統(tǒng)提供了一種用于操縱流體和微小顆粒的新型技術(shù)。微流控芯片提供的高精度、自動化和控制帶來了更好的材料處理、成本效率、便攜性、更低的原材料消耗和更高的可重復性。借助增強的微加工技術(shù)，可以將多個部件集成到單個微機電系統(tǒng)中并實現(xiàn)復雜的任務，例如自動連續(xù)和順序流動、分離、混合等。因此，微流控芯片不僅可以作為新型納米顆粒生產(chǎn)工具，而且與磁性納米顆粒一起，為生物技術(shù)提供了巨大的機遇。

一些傳統(tǒng)的納米粒子合成方法是共沉淀、溶膠-凝膠、超聲處理、聲化學處理、熱沉積、氣相合成、等離子體、微波輻射、噴霧熱解、激光熱解、機械研磨和電弧放電。納米顆粒的獨特性質(zhì)與其尺寸和形態(tài)高度相關。因此，控制它們的生產(chǎn)參數(shù)至關重要；然而，在傳統(tǒng)的批量過程中實現(xiàn)這種控制通常具有挑戰(zhàn)性，并且它們可能會受到大量批次間差異的影響。微流體系統(tǒng)，包括連續(xù)流動微反應器和基于液滴的微反應器，被認為是合成磁性納米粒子的現(xiàn)代工具，具有重大改進。然而，研究人員仍在處理基本目標，如大規(guī)模微流控納米粒子生產(chǎn)、高通量自組裝磁性納米粒子合成、組成控制等、尺寸;和磁性納米粒子的形態(tài)。

磁性材料

所有物質(zhì)都是“磁性的”（即存在電子軌道和原子自旋之間的量子交換相互作用）；然而，這些材料也根據(jù)它們對外部磁場的反應進行分類。抗磁性材料是所有電子以成對形式存在的材料，原子磁矩之間沒有交換相互作用。因此，抗磁性材料的凈磁矩為零，這意味著它們在沒有外部磁場的情況下不顯示磁性?？勾判圆牧吓懦馔獠繄霾⒂捎谄潆娮荧@得的額外角動量而被磁化。這種行為導致其磁化率曲線相對于外部施加的磁場呈負斜率。由于所有材料都有電子對，它們都表現(xiàn)出抗磁性。

與抗磁性材料類似，在順磁性材料中，原子磁矩之間不存在交換相互作用，在沒有外部磁場的情況下，凈磁矩為零。然而，這些材料中的未成對電子在外部磁場中會導致凈正磁矩由于它們的成對電子而支配抗磁性負響應。

在鐵磁材料（例如鎳、鈷和鐵）中，即使沒有外部磁場，也可以使用永久原子磁偶極子。這些材料表現(xiàn)出強大的負交換相互作用，克服了抗磁行為。它們對外部磁場表現(xiàn)出滯后行為。

反鐵磁材料顯示出固體的正交換相互作用。在這些材料（例如鉻）中，在低于臨界溫度（稱為 Néel 溫度 ( T N )）時，施加磁場會使相鄰的原子矩以反平行形式排列，從而導致凈磁化強度為零。在較高溫度下，反鐵磁材料表現(xiàn)出順磁行為。在反鐵磁材料的特殊情況下，稱為亞鐵磁材料（例如磁鐵礦，F(xiàn)e 3 O 4和磁赤鐵礦，γ-Fe 2 O 3）反平行矩形成非零凈磁矩。

可用的磁性納米粒子通常是鐵氧體或氧化鐵納米粒子（例如，磁赤鐵礦 γ-Fe 2 O 3或磁鐵礦 Fe 3 O 4）、金屬納米粒子（例如，F(xiàn)e 和 Co）或合金納米粒子（例如，Co/Pt 合金） . 這些納米顆粒有時也與涂層一起合成（例如，為了增加生物相容性）。

納米粒子合成

Edel 及其同事在 2002 年提出在微流控芯片中合成納米粒子。這種方法增加了對關鍵反應參數(shù)的控制，如溫度、試劑濃度、流速和反應時間。這種能力導致更好地控制顆粒特性，例如顆粒尺寸分布?；谖⒘黧w的磁粉合成方法是連續(xù)流動和基于液滴的微反應器以連續(xù)流形式生產(chǎn)納米顆粒的概念降低了合成納米顆粒聚結(jié)的可能性。此外，彼此隔離的液滴反應器以不同的方式滿足了這一需求。

圖1、基于微流體的納米顆粒合成的兩種主要方法。（a）連續(xù)流動微反應器，其中顆粒在微通道中合成，以及（b）基于液滴的微反應器，其中納米顆粒在液滴中合成。（a）中的黃色區(qū)域（混合）是可選的。

連續(xù)流微反應器

連續(xù)流微反應器是用于納米顆粒合成的最常用的基于微流體的反應器。如圖所示圖1a，在這種方法中，前體進入微流體通道，在那里形成納米顆粒。由于微通道中的層流，在這種方法中，擴散是關鍵的混合機制。實現(xiàn)的緩慢混合過程保證了可重復的受控納米顆粒生產(chǎn)。然而，在一些納米粒子的合成中，需要更快的相互作用，因此使用另一種混合方法（例如，螺旋通道或主動混合方法）

共沉淀是濕化學中合成納米顆粒的主要方法之一。磁性納米粒子通常通過鐵鹽與堿的共沉淀來合成。除了在大容量室中進行傳統(tǒng)的共沉淀外，微流控芯片還可以在該技術(shù)中發(fā)揮反應室的作用。

合成過程中的顆粒團聚是主要挑戰(zhàn)之一。更好地克服該問題的一種解決方案是通過提供表面活性劑涂層來保持顆粒之間的分子間距離。典型的方法是使用長鏈聚合物，例如葡聚糖。

在許多生物應用中，磁性納米粒子是體內(nèi)工具。因此，他們需要逃避免疫系統(tǒng)。微流控芯片也通過合成帶涂層的磁性納米粒子滿足了這一需求。例如，研究人員報告了基于微流體的合成~6 nm 氧化鐵磁性納米粒子，其封裝在聚（甲基丙烯酸甲酯）中，總尺寸為 100-200 nm。此外，科學家們還報告了載有藥物和特定于目標組織的分子的磁性納米粒子。他們在連續(xù)流動的微流控芯片中混合前體。然而，微流控芯片也通過生產(chǎn)仿生磁性納米粒子更好地滿足了這一需求。研究人員使用微流控電穿孔芯片將 Fe3 O 4磁性納米顆粒進入紅細胞囊泡 。他們聲稱由此產(chǎn)生的磁性納米粒子顯示出比傳統(tǒng)制造的納米粒子更好的治療效果。同樣，研究人員提出了一種混合微流體超聲和流體動力學混合方法來合成具有外泌體膜的納米顆粒，這也有可能產(chǎn)生磁性納米顆粒（參見圖2).

圖2、提出的用于組裝仿生核殼納米粒子的微流體超聲處理方法示意圖。( A ) 微流控芯片使用超聲處理和流體動力學混合方法合成外泌體膜 (EM)-、癌細胞膜 (CCM)-和脂質(zhì)涂層納米顆粒。前體從入口 (1-4) 注入芯片，產(chǎn)品從出口收集。( B ) 顯示了外周血單核細胞和細胞外基質(zhì)巨噬細胞對所產(chǎn)生的仿生納米顆粒的吸收減少。

基于液滴的微反應器

盡管共沉淀是一種快速且低成本的方法，但通道堵塞是基于連續(xù)流（單相）共沉淀的微流控芯片的一個潛在問題。由于磁性前體的高反應性，這個問題在磁性納米顆粒合成中更為嚴重。

基于液滴的微流體是生產(chǎn)液滴和微/納米顆粒的廣泛使用的方法之一，是顯著克服堵塞挑戰(zhàn)、交叉污染、樣品損失、擴散時間長和泰勒色散效應的良好解決方案，這些問題主要見于連續(xù)流微反應器。如圖所示圖1b，前體進入微流體通道形成微小的液滴。每個液滴都作為一個微小的隔離反應器進行反應。還可以在單個芯片上使用單步反應形成帶殼的顆粒。已經(jīng)開發(fā)了各種基于液滴的微流體技術(shù)，包括 (i) 錯流；(ii) 協(xié)同流；(iii) 流量聚焦。圖3說明了幾種基于液滴的幾何結(jié)構(gòu)的示意圖。

圖3、顯示了用于各種工作的各種基于液滴的微流體設計的示意圖，包括 ( a – e ) 交叉流、( f , g ) 協(xié)流和 ( h – j ) 流動聚焦。這里藍色的流體代表用于制造磁性顆粒的磁性材料，紅色箭頭表示連續(xù)相流的方向。在（e）中，形成了兩個分散相（藍色和橙色）。

包裹磁性納米顆粒的微球

除了合成磁性納米粒子外，微流控芯片還可以對微粒進行磁性標記。藥物輸送的一個問題是體內(nèi)納米顆粒的快速清除。因此，將納米藥物靶向遞送至癌細胞具有增強其細胞攝取的巨大前景。使用微流控芯片，研究人員開發(fā)了各種類型的藥物釋放顆粒。例如，科學家們已經(jīng)開發(fā)出具有巨大靶向藥物輸送潛力的 pH 響應微粒。他們在流動聚焦毛細管裝置中制造了載有多種藥物的聚合物/多孔硅復合微粒。顆粒在 pH 值從 1.2 到 5.5 時保持不變；然而，它們在 pH 6.0 和 6.5 之間的兩小時內(nèi)開始溶解并釋放約 50% 的藥物。在 pH 值高于 6.5 時，顆粒完全塌陷并釋放所有負載的藥物。在另一項研究中，科學家們使用相同的顆粒來封裝載藥硅納米顆粒和磁性細菌氧化鐵納米線。

研究人員還報道了包裹磁性納米顆粒的非球形水凝膠微粒。他們在基于 T 型接頭的液滴微流控芯片中生成液滴，并讓它們有時間放松并形成封閉微通道的形狀。然后，他們使用紫外線光聚合來固定顆粒形狀。微流體通道讓研究人員確保實現(xiàn)均勻的紫外線能量和粒子幾何分布。在另一項工作中，科學家合成了盤狀磁性 Janus 粒子。圖5顯示了這項工作中使用的微流體設計、合成粒子的樣本以及相關測試。作者使用 X 射線粉末衍射 (XRD) 分析來確認聚偏二氟乙烯-三氟乙烯 (P(VDF-TrFE)) 和 Fe 3 O 4納米顆粒的規(guī)則晶體結(jié)構(gòu)。他們還模擬了各種流動條件下合成的 Janus 粒子的大小（參見圖 5H）。

圖5、（a - d）層流和微流體裝置的模擬和實驗圖像。( e , f ) 盤狀 Janus 粒子的樣本圖像。（g）合成顆粒的XRD分析。（h）不同流速下顆粒直徑的模擬和實驗結(jié)果。

微流體液滴被廣泛用于單細胞RNA-SEQ在單細胞水平[提取細胞的基因組數(shù)據(jù)]。在這種技術(shù)中，微滴將單個帶有條形碼的磁珠與單個細胞封裝在一起。細胞裂解后，磁性顆粒收集細胞的 RNA，以進行進一步處理和研究。

表 2 列出了與用于合成磁性納米粒子的傳統(tǒng)和微流體反應器相關的優(yōu)勢和挑戰(zhàn)。

粒子操縱

操縱磁性納米粒子，包括將它們從混合物中分類和分離，是芯片實驗室領域的主要目標之一。微流體芯片為操縱微粒和納米粒子提供了很好的機會。有多種方法用于基于微流體的納米粒子分選，包括基于流體動力學，介電電泳，光學，聲學和磁勢力。

有三種磁性納米顆粒操縱微流體類型，包括（i）配備外部線圈或永磁體的微流體類型；(ii) 裝有磁性微線和微線圈的；(iii) 嵌入磁性薄膜的那些。

使用外部永磁體或電磁體進行粒子操作

使用永磁體進行粒子操作是傳統(tǒng)和基于微流體的粒子分離中最簡單的廣泛使用的方法之一。科學家報告說，配備永磁體的簡單微流控芯片可以根據(jù)其大小分離磁性納米粒子 。該技術(shù)使用對在層流中在微通道內(nèi)移動的納米顆粒施加的磁泳力。

科學家們提出了一種診斷方法，通過使用微流控芯片內(nèi)的磁性粒子提取和擴增核酸來檢測耐甲氧西林金黃色葡萄球菌 (MRSA)。他們使用與目標脫氧核糖核酸 (DNA) 特異性探針結(jié)合的磁珠和永磁體來收集微流控芯片內(nèi)的 DNA。

微流控磁力混合是在微流控芯片中操縱磁性納米顆粒的另一種應用。結(jié)果表明，將外部磁場應用于裝載有納米顆粒的微流控芯片會導致形成納米顆粒鏈。現(xiàn)在，通過旋轉(zhuǎn)外場，納米粒子鏈旋轉(zhuǎn)并混合周圍的流體。創(chuàng)建的移動群可以變形并執(zhí)行受控的分裂和合并。組裝后的鏈可應用于靶向遞送、用于微加工的無掩模帶狀圖案和顯微操作。與納米粒子鏈相反，一些研究人員使用了納米棒。該技術(shù)還被用于在微流控芯片中的微滴內(nèi)部產(chǎn)生渦流。

使用嵌入式微導線和微線圈進行粒子操縱

載流導線產(chǎn)生磁場，這是微流體背后的基本思想，其中導線和線圈提供操縱磁性納米粒子所需的力。研究人員已廣泛使用這種技術(shù)顯示了微線圈如何吸引微流體通道中的磁性納米粒子。研究人員已經(jīng)在微流體芯片上集成微彈簧圈用于捕集和感測條形碼承載磁性納米顆粒。該芯片進行基于酶聯(lián)免疫吸附測定 (ELISA) 的免疫測定。作者使用開發(fā)的芯片來檢測卵清蛋白，能夠檢測低至約 10 pg/mL 的蛋白質(zhì)濃度。

科學家們報道了一種微流控芯片，其中巨磁阻 (GMR) 傳感器與載流微線相結(jié)合 。在該方法中，將直流電 (DC) 施加到微線以產(chǎn)生所需的磁場并收集磁性納米粒子（即標記物）。他們聲稱檢測到約 500 pg/mL 的粒子濃度，以線性刻度對其進行量化，并讀取傳感器電壓以收集近 20 個磁性納米粒子。在一項類似的工作中，研究人員在芯片上制造了線圈形狀的微線，以覆蓋磁阻傳感器周圍的晶片表面。這些微線圈產(chǎn)生磁場，將磁性粒子積聚在傳感器區(qū)域。作者通過使用數(shù)值方法和運行所需的實驗證明了這種能力。

由于在某些設計中，微線圈遠離磁性納米粒子，因此需要大電流來產(chǎn)生足夠強的磁場。因此，在此類芯片中，需要熱管理系統(tǒng)來散發(fā)產(chǎn)生的電阻熱?？茖W家們通過使用銅片來滿足這一需求。使用該芯片，可以同時吸引和排斥 300-500 nm 磁性納米粒子，正如作者聲稱的那樣，這種能力導致粒子濃度增加。

形成一系列粒子和操縱單個粒子是芯片系統(tǒng)實驗室主要目標的兩個重要示例，它們在各個領域都有應用，包括單細胞生物學。為了實現(xiàn)這些目標，我們可以在芯片上制造一系列單獨觸發(fā)的微線圈。通過順序觸發(fā)微線圈，可以定義單粒子軌跡。然而，在大型陣列中，這種布線系統(tǒng)變得復雜。此外，由于載流線圈引起的電阻加熱可能具有挑戰(zhàn)性。為了解決這個問題，與使用有源線圈相反，可以磁化芯片上制造的磁性薄膜。

嵌入磁性薄膜的粒子操縱

研究人員使用了一系列磁性微帶來傳輸磁性粒子。垂直場和面內(nèi)場磁化磁性微帶。他們已經(jīng)表明，使用適當?shù)耐獠看艌鲰樞?，能量最小值從一個條帶移動到另一個條帶，從而傳輸磁性粒子。他們已經(jīng)證明粒子可以根據(jù)它們的大小以不同的速度移動。因此，除了傳輸顆粒外，該方法還可用作尺寸分離技術(shù)。

科學家們提出了一種具有鋸齒形磁性結(jié)構(gòu)的微流體平臺，用于操縱磁性粒子。通過在所需方向上施加外部磁場，磁能井移動到最近的角落。因此，隨后的磁性粒子向著磁道移動。此外，研究表明圓形磁性圖案可以根據(jù)顆粒的大小分離顆粒。

檢測和表征

磁性傳感器可以檢測和表征微流控芯片中的磁性納米粒子。磁場傳感器和檢測器被廣泛用于各種應用，包括工業(yè)導航傳感器，存儲技術(shù)，和生物傳感器?？梢允褂酶鞣N類型的磁傳感器，包括超導量子干涉裝置 (SQUID)、磁電傳感器、各向異性/巨/隧道磁阻傳感器、基于磁松測量的傳感器、光泵傳感器、霍爾效應傳感器等。在這里，我們回顧了關于各向異性/巨型/隧道磁阻傳感器、基于磁松弛測量的傳感器和其他一些基于微流體的創(chuàng)新傳感器的最新和重要工作。磁阻 (MR) 效應是指傳感器的電阻因外加磁場的變化而發(fā)生變化。MR 傳感器與微流控芯片的集成減少了傳感器上磁性納米粒子之間的距離，降低了準備時間（例如，在生物測定中），并提高了傳感器的靈敏度 。

用于合成、操作和傳感磁性納米粒子的微機電系統(tǒng)和微流體芯片可以克服傳統(tǒng)納米顆粒合成工藝的缺點，以重現(xiàn)性提供對各種合成參數(shù)的更多控制，從而產(chǎn)生具有所需尺寸和形態(tài)的納米顆粒。該領域的一個主要未來目標是通過潛在地使用多個同步微流體反應器或其他創(chuàng)新方法來合成具有微流體裝置的磁性納米材料，用于大規(guī)模應用。此外，人們對尋找生產(chǎn)自組裝磁性納米顆粒結(jié)構(gòu)的技術(shù)非常感興趣。液滴微流控芯片已經(jīng)合成了核殼磁性納米粒子；然而，該領域仍處于起步階段，需要更多的進步來生產(chǎn)具有任意成分、尺寸和形態(tài)的磁性納米粒子。

各種磁操縱技術(shù)包括使用永磁體、外部線圈或嵌入式微線圈的工作?；诰哂斜〈拍さ奈⒘黧w的磁粉技術(shù)是各種生物醫(yī)學應用的創(chuàng)新工具。在這些方法中，磁泳電路顯示出巨大的優(yōu)勢，例如自動化、并行化和精確的粒子傳輸作為單粒子分辨率。除了操縱磁性納米粒子外，用磁性納米粒子標記的微粒的傳輸也引起了人們的極大興趣。

磁粒子操縱領域在芯片實驗室學科中發(fā)展迅速。然而，未來還有一些挑戰(zhàn)需要解決。在產(chǎn)生弱磁力的應用中，顆粒和芯片表面之間的相互作用成為問題。因此，芯片表面鈍化和提供完美的防污層被認為是該領域的主要挑戰(zhàn)之一。此外，單粒子分辨率的粒子操作只能在磁泳電路中實現(xiàn)。因此，未來的研究需要以較低的成本進行這種磁控制。

用于檢測磁性納米粒子并測量其磁化強度的磁性傳感器。磁阻傳感器成本相對較低，并且在很寬的頻率范圍內(nèi)具有很高的靈敏度。因此，他們將滿足生物學和免疫學等領域的要求。磁性傳感器廣泛用于免疫測定，其中檢測與感興趣的分析物結(jié)合并固定在傳感器表面上的磁性納米顆粒。檢測到的納米顆粒的數(shù)量顯示了目標分析物的豐度。我們還討論了用于測量粒子磁性的傳感器。將這些傳感器與基于微流體的納米粒子反應器集成的潛力使這些傳感器成為在線表征目的的理想選擇。

具有高 MR 值的最佳 MR 傳感器之一是 TMR 傳感器類；然而，它們會受到很大的噪音影響。未來，這一挑戰(zhàn)需要得到解決。多層結(jié)構(gòu)可以增強 GMR 傳感器的可檢測性；然而，它增加了制造挑戰(zhàn)。此外，雖然已經(jīng)提出了一些具有檢測單個粒子能力的傳感器，但檢測低磁化的磁性納米粒子仍然具有挑戰(zhàn)性。因此，需要做更多的工作來提高傳感器的靈敏度，這在單個生物分子檢測中具有重要的應用。

總體而言，微機電系統(tǒng)和納米技術(shù)這兩個領域正在以驚人的速度發(fā)展。它們都代表了具有有趣界面的現(xiàn)代技術(shù)。未來，我們將看到很多利用芯片實驗室設備進一步加強納米技術(shù)及其應用領域的工作。

Microfluidic Synthesis, Control, and Sensing of Magnetic Nanoparticles: A Review

https://doi.org/10.3390/mi12070768